Terapia immunosoppressiva

I farmaci antirigetto devono essere assunti dai pazienti trapiantati, attenendosi scrupolosamente alle indicazioni del medico di riferimento (riguardo dose e modalità), per tutta la vita dopo il trapianto. Consentono la sopravvivenza del nuovo organo ma hanno gravi effetti collaterali. E’ pertanto necessario che i pazienti seguano attentamente le prescrizioni del medico riguardo lo stile di vita da tenere dopo il trapianto e riguardo i controlli da eseguire periodicamente.

La terapia immunosoppressiva ha rappresentato per anni il limite principale allo sviluppo nella pratica clinica dei trapianti. Le prime terapie anti-rigetto per trapianto di fegato erano un tempo basate sull’utilizzo di azatioprina, corticosteroidi e globuline antitimociti. I risultati erano deludenti, con un elevato tasso di rigetti. L’introduzione nella pratica clinica della Ciclosporina nel 1980 e del Tacrolimus negli anni ’90 determinò una netta riduzione di rigetti.

I corticosteroidi hanno azione linfocitolitica. Vengono utilizzati per l’induzione dell’immunosoppressione al momento del trapianto, in associazione ad altri immunosoppressivi e nel trattamento dei rigetti acuti. Gli effetti collaterali, soprattutto se usati cronicamente, sono:

intolleranza glucidica, ipertensione arteriosa, osteoporosi, riduzione delle masse muscolari, aumento ponderale con obesità centrale, facies lunaris, strie rubrae, psicosi, cataratta, glaucoma, fino all’insorgenza di una sindrome di Cushing iatrogenica.

Ciclosporina (Neoral) e Tacrolimus (Prograf, FK504) sono inibitori della calcineurina, una proteina coinvolta nell’attivazione di vari fattori di trascrizione. Nei linfociti T attivati l’inibizione della calcineurina provoca l’arresto della trascrizione di varie citochine, tra le quali la IL-2, il cui compito è fondamentale nell’attivazione dei processi di risposta immunitaria. Il tacrolimus è 10-100 volte più potente della Ciclosporina nell’inibire la risposta immunitaria. Le dosi da somministrare dei farmaci vengono stabilite in funzione delle loro concentrazioni ematiche, che vanno valutate ad intervalli di tempo regolari. Entrambi i farmaci sono metabolizzati a livello epatico dal sistema del citocromo P450; è possibile quindi che si generino interazioni con altri farmaci che ne aumentano (eritromicina, fluconazolo, verapamil, cimetidina) o ne riducono (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) le concentrazioni ematiche. Gli effetti collaterali di questi farmaci sono molteplici: la tossicità renale, l’ipertensione arteriosa, l’intolleranza glucidica, i danni neurologici e, per la ciclosporina, l’iperplasia gengivale e l’irsutismo.

Il Micofenolato mofetile (MMF) agisce inibendo la proliferazione dei linfociti T attivati. Il principale effetto collaterale di questo farmaco è la diarrea.

L’Everolimus (Certican) è un derivato del Sirolimus e ha come meccanismo d’azione l’inibizione del recettore mTOR (mammalian target of rapamicine) determinando l’arresto del ciclo cellulare in fase G1. La somministrazione di everolimus inibisce la proliferazione sia di cellule ematopoietiche, linfociti T e cellule B, sia di cellule non ematopoietiche, quali fibroblasti, cellule endoteliali e cellule muscolari lisce. Trials clinici hanno dimostrato l’efficacia come immunosoppressore in associazione con bassi dosaggi di inibitori della calcineurina, limitando pertanto gli effetti collaterali di questi ultimi.

L’Azatioprina è un antimetabolita. Può provocare (specie se associato ad allopurinolo) mielosoppressione.

Altri farmaci dell’ immunosoppressione utilizzati nella pratica clinica sono le immunoglobuline rivolte contro i linfociti (ALG), contro i timociti (ATG) e gli anticorpi monoclonali anti-linfociti T (OKT3, basiliximab). Tali farmaci sono utilizzati nei rigetti acuti post-trapianto resistenti all’uso di boli di cortisonici e nell’induzione dell’immunosoppressione al momento del trapianto.

Tutti i farmaci immunosoppressori presentano effetti collaterali comuni e gravi come l’insorgenza di infezioni (batteriche, virali, fungine) ed un rischio aumentato di andare incontro a neoplasie, sia di natura ematologia (linfomi) che non (tumore del rene, melanoma etc).

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